• Wat vertelt het CDDY-gen?

Wat vertelt het CDDY-gen?

Leestijd
7 minuten
Tot nu toe gelezen

Wat vertelt het CDDY-gen?

wo, 04/08/2020 - 14:08

Pakketten met DNA-tests voor honden stijgen explosief in populariteit. Met één DNA swab wordt het genotype van je hond in kaart gebracht en weet je welke genmutaties voor veelvoorkomende afwijking en eigenschappen de hond draagt. Een mutatie die relatief vaak voorkomt bij honden van allerlei rassen is het CDDY-gen. Deze relatief nieuwe test roept nu al veel vragen op.

Om het CDDY (chondrodystrofie)-gen te begrijpen, moeten we eerst een definitie hebben bij dwerggroei of chondrodystrofie bij honden. Chondrodystrofie is de algemene term voor dwerggroei, dit kan vervolgens worden opgedeeld in verschillende vormen. Bij honden zijn de duidelijkste voorbeelden de kortbenige rassen die van oudsher zo werden gefokt om bijvoorbeeld gemakkelijker dieren uit hun holen te verjagen (Dashonden) of functioneler te zijn voor het werk bij vee (Welsh Corgi’s). Deze vorm wordt aangeduid als chondrodysplasie (CDPA). Bij deze honden zijn de ledematen in extreme mate verkort terwijl de rest van het lichaam wel in proportie is. In 2009 werd onderzoek gedaan naar de genen achter dit uiterlijk. Hieruit bleek dat een groep genen, zogenaamde FGF4-genen, belangrijk zijn voor de groei en ontwikkeling van de botten. Bij deze extreme vorm van chondrodystrofie werd een gebied op de  FGF4-retrogen gevonden dat verantwoordelijk is voor de kenmerkende kortbenigheid; CFA18.

Milde veranderingen
Behalve de verkorting van ledematen zorgt chondrodystrofie ook voor (milde) veranderingen in de vorm en ontwikkeling van de tussenwervelschijven. Dit zijn als het ware stootkussens die de wervels van de wervelkolom met elkaar verbinden. Ze maken beweging tussen de wervels mogelijk, waardoor de wervelkolom beweeglijk is. De tussenwervelschijf bestaat grotendeels uit collageen met in het midden een gel-achtige substantie, de nucleus pulposus genaamd. Naarmate de hond ouder wordt, verandert de gel-achtige stof in kraakbeenachtig materiaal waardoor de beweeglijkheid afneemt. Dit is een normaal verouderingsproces, maar bij honden met chondrodystrofie zijn aanwijzingen dat dit proces al op jongere leeftijd kan plaatsvinden. Als resultaat kan een hond minder soepel bewegen of in het ergste geval een hernia krijgen als de nucleus pulposus van z'n plek wordt gedrukt en de zenuwbanen beknelt.
Rugproblemen doordat de tussenwervelschijven zich abnormaal hebben ontwikkeld noemen we IVDD: intervertebral disc disease. IVDD komt bij ongeveer 3,5% van de gehele hondenpopulatie (ras en rasloos) voor. Bij sommige rassen liggen deze cijfers hoger en is er sprake van een verhoogd risico of openbaren de problemen zich op relatief jonge leeftijd. Er zijn nog veel vraagtekens over het ontstaan van IVDD. Een daarvan is waarom het bij sommige honden vaker voorkomt dan bij anderen. Zo bleek dat niet alle hondenrassen die chondrodystrofie hebben die wordt veroorzaakt door het CFA18-gebied op FGF4, een verhoogde kans hebben op IVDD. Anderzijds zijn er rassen zonder CFA18 op het FGF4-retrogen waar IVDD wel vaker voorkomt. Dit wijst erop dat er meerdere factoren een rol spelen bij zowel IVDD als chondrodystrofie.

Mildere vorm
Behalve de extreme vormen van chondrodystrofie werd door wetenschappers aan de hand van weefselonderzoek aangetoond dat er meer rassen zijn die lijden aan een vorm van chondrodystrofie, maar dat die subtieler tot uiting komt. Hieronder vallen heel veel middelgrote en kleine hondenrassen, waaronder Spaniels, Beagle en Franse Bulldog. Ook bij deze rassen vonden wetenschappers een verstoorde ontwikkeling van groeischijven en tussenwervelschijven, al waren deze veranderingen veel milder. Hoewel deze rassen het CFA18-gen niet hebben, kunnen ze wel een verhoogd risico tonen op problemen met tussenwervelschijven. Amerikaanse onderzoekers stortten zich daarom op de gegevens van 569 honden die waren geopereerd aan IVDD. Van hen werd de leeftijd waarop de problemen zich openbaarden, mate van schade aan de tussenwervelschijven en het genotype op het FGF4-retrogen bekeken. Hieruit bleek dat het CFA18-gen op het FGF4-retrogen geen verband houdt met het vroegtijdig ontstaan van deze problemen, maar CFA12 op het FGF4-retrogen wel. Honden met het CFA12-gen leken een relatief hoger risico te hebben op IVDD en waren tevens relatief jong toen de ziekte zich openbaarde. Wel verschillen de cijfers sterk tussen verschillende rassen en kruisingen, wat er op wijst dat het CFA12-gen niet de enige bepalende factor is. Het effect van het CFA18-gen werd in dit onderzoek niet gezien, wat er op wijst dat dit gen niet of nauwelijks een rol speelt bij de ontwikkeling van rugproblemen bij deze rassen. Exacte cijfers per ras zijn vaak niet voorhanden omdat niet altijd duidelijk is of er sprake is van IVDD door ouderdom of slijtage of door een erfelijk defect. Deze twee types worden in de diagnose onderscheiden als Hansen type I en II, vernoemd naar de onderzoeker die het onderscheid in de jaren ‘50 wist aan te tonen.

Hansen type 1 en type 2
Zoals gezegd zijn bij IVDD de tussenwervelschijven aangetast. De tussenwervelschijven verliezen (deels) hun beschermende functie doordat het binnenste gedeelte, dat normaal bestaat uit een gel-achtige structuur, verkalkt. Verkalking van tussenwervelschijven is een normaal verouderingsproces, maar kan in sommige gevallen ook voorkomen bij jonge honden. We spreken van IVDD Hansen type 1 en Hansen type 2.
Bij type 2 is er sprake van een progressieve verkalking van de tussenwervelschijven die hoort bij het normale verouderingsproces. Type 2 kan ook ontstaan doordat een blessure slijtage aanricht aan de tussenwervelschijven.
IVDD Hansen type 1 is door wetenschappers anders omschreven. Hierbij is er sprake van een vroegtijdige verkalking van de tussenwervelschijven. Door nog onbekende reden ondergaan de tussenwervelschijven van een hond met Hansen type 1 al heel jong veranderingen. Het soepele materiaal waar de tussenwervelschijf uit bestaat, verkalkt of vervormd, een proces dat soms al bij honden onder een jaar oud begint. Honden met Hansen type 1 krijgen daarom vaak op jongere leeftijd klachten en soms heftiger symptomen dan die met type 2.
Waar dit proces bij een oudere hond vaak onder controle wordt gehouden met gecontroleerde beweging en eventueel pijnstilling en supplementen, lopen honden met Hansen type 1 meer risico op een acute hernia als een deel van de tussenwervelschijf de zenuwbanen beknelt. Dit veroorzaakt acute pijn en soms gedeeltelijke verlamming en moet worden behandeld met medicatie of een operatie. Of een hond lijdt aan Hansen type 1 of 2 is niet altijd duidelijk te onderscheiden. Door middel van een röntgenfoto kan worden bekeken of er één of slechts enkele tussenwervelschijven zijn aangetast, wat wijst op type 2, of meerdere, wat meer past bij het beeld van Hansen type 1.

Kleinschalig onderzoek
Enige tijd geleden werd in het laboratorium van UC Davis in Californië een kleinschalig onderzoek gedaan naar skeletdysplasie bij de Nova Scotia Duck Tolling Retriever. Ook skeletdysplasie is een brede term. Het omvat eigenlijk alle afwijkingen aan het skelet, wat kan variëren van extreem tot zo mild dat het met het blote oog niet te herkennen is. In dit geval koos men voor een groep van 13 honden met ernstige skeletdysplasie. Op de röntgenfoto´s van deze honden was er sprake van (ernstige) verkorting van de ledematen en soms een kromming van de spaakbeen en/of ellepijp. De controlegroep bestond uit nog eens 15 honden zonder ernstige skeletdysplasie. Van deze honden werd het DNA bekeken en met elkaar vergeleken door middel van genoombrede associatie. Hierbij wordt gezocht naar verschillen en overeenkomsten in het DNA in de hoop dat er een gebied op het DNA uit springt bij een grote groep honden. Dit zou dan een aanwijzing kunnen zijn dat dit genetische gebied wellicht verantwoordelijk is voor de afwijking die de honden allen hebben. Uit dit onderzoek bleek dat een significant deel van de 13 honden een genmutatie had op CFA12, tevens een gebied van het FGF4-retrogenen. Hoewel beide onderzoeken los stonden van elkaar, zagen onderzoekers van UC Davis een mogelijk verband tussen skeletdysplasie en een verhoogd risico op IVDD Hansen type 1. Vervolgens werd het haplotype bepaald in het DNA van deze honden en vergeleken met een klein aantal honden van andere rassen die volgens onderzoekers ook lijden aan een milde vorm van chondrodystrofie. Dit waren naast de 13 Tollers nog 7 American Cocker Spaniels en 14 Beagles. Dat een deel van deze honden het haplotype met de Tollers deelden was voor hen nog een aanwijzing voor een mogelijk verband.

Er werd aanvullend onderzoek gedaan onder 26 rassen door middel van genoombrede associatie. Dit waren in totaal 36 honden met IVDD en een gezonde controlegroep van 31 honden. Ook hierbij lag de hoogste associatie op CFA12 van het FGF4-retrogen. Verder onderzoek om de verantwoordelijke genmutatie nader te bepalen bestond uit het vergelijken van DNA van een Toller met IVDD, een Dashond met IVDD en een controlegroep van 83 gezonde honden. Dit onderzoek leverde echter niets op.

CDDY-test
De CFA12-genmutatie is wat we tegenwoordig kennen als de CDDY-test. In de onderzoeksfase werd deze eerst gebruikt om een aantal honden met en zonder skeletdysplasie en/of IVDD te testen. 12 van de Tollers met ernstige skeletdysplasie bleek homozygoot voor de genmutatie. Opvallend is dat de controlegroep niet geheel vrij was. Een deel was vrij, maar een aantal honden was ook heterozygoot voor de mutatie. In onderzoek onder 50 hondenrassen werden in totaal 568 honden getest op het CDDY-gen. Het gen bleek voor te komen bij de meerderheid van de rassen, met een hoger aantal genmutaties in de kleine- en middelgrote rassen. Één hond in het onderzoek testte vrij voor de CFA12-genmutatie. Dit betrof een Rottweiler die was geopereerd aan IVDD.
Dit alles maakt duidelijk dat hoewel de CFA12 mutatie een rol lijkt te spelen, het niet de enige factor kan zijn bij het wel of niet ontstaan van IVDD. De CDDY-test kan per hond aantonen of het dier één of twee kopiëen de mutatie heeft, maar er blijven tot op heden nog veel vragen onbeantwoord. Bijvoorbeeld welk percentage honden met de mutatie daadwerkelijk IVDD ontwikkelt, wat het verschil in deze cijfers tussen verschillende rassen bepaalt en welke andere factoren een rol spelen. Een theorie is dat de CFA18-mutatie het effect kan versterken waardoor honden met zowel de mutatie voor CFA12 en CFA18 extra risico lopen, maar dit kan (nog) niet onderbouwd worden.

FGF4
FGF4 staat voor fibroblast growth factor 4, een groeifactor-gen dat een rol speelt bij de ontwikkeling van beenderen in de embryonale fase. Een aanname van de onderzoekers is dat dit gen ook invloed kan hebben op het proces waarin de gel-achtige structuur van de nucleus pulposus verkalkt; met IVDD als gevolg. Ook wordt door hen gedacht dat het fenotype dat hoort bij FGF4-CFA12 gewenst is bij middelgrote honden, waardoor men er onbewust decennia lang op heeft geselecteerd. Hoewel de honden lang niet altijd de duidelijke uiterlijke kenmerken hebben die we kennen als dwerggroei, wordt gezegd dat hun ledematen mogelijk langer zouden zijn geweest zonder de CFA12-mutatie. Ook vonden onderzoekers een link met het formaat van de oren van de geteste honden. De kleine onderzoeksgroep Tollers met ernstige SD had in alle gevallen relatief grote oren, iets dat ook werd teruggezien in het testen op de genmutatie in verschillende rassen. Toch lijkt dit in de praktijk nog geen factor te zijn die consequent terug te zien is in de resultaten. Men vermoedt dat het CDDY-gen semi-dominant vererft als het gaat om schofthoogte. Honden met één kopie van het gen zijn iets kleiner dan ze zouden zijn zonder, honden met twee kopieën zijn nog kleiner. Voor de mogelijke verandering aan de tussenwervelschijven waar de mutatie mee in verband wordt gebracht zou één kopie van het gen echter voldoende zijn. Er zijn nog geen duidelijke aanwijzingen dat honden met twee kopieën meer risico lopen op IVDD dan honden met één kopie.

Ethisch dilemma
De testresultaten brengen voor nu vooral een ethisch dilemma met zich mee voor fokkers van kleine en middelgrote rassen. Het mag duidelijk zijn dat we de gehele oorzaak van IVDD nog niet helder in beeld hebben, maar mogelijk speelt CFA12 hierin een rol. Omdat deze mutatie wijd verspreid is onder de gehele hondenpopulatie, zowel ras als rasloos, is het de vraag of het mogelijk en wijs is om te selecteren op dieren die vrij zijn van de mutatie. Voor veel rassen betekent dit dat de genenpool flink wordt ingekrompen, met inteeltdepressie en bijbehorende problemen als gevolg. Zolang er geen duidelijkheid is en de klachten niet worden genoemd, kan niets doen wellicht een betere optie zijn.
Het CDDY-gen is onder andere gevonden bij de Basset Hound, Beagle, Bichon Frisé, Welsh Corgi (Cardigan en Pembroke), Cavalier King Charles Spaniel, Chihuahua, Coton de Tulear, Havanezer, Pekingees, Shih-Tzu, Schotse Terrier, Jack Russell Terrier, Chesapeake Bay Retriever, Nova Scotia Duck Tolling Retriever, Engelse Springer Spaniel, Portugese Waterhond en meer.